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你知道类花生酸的功能及其合成调控吗

更新时间:2021-11-22   点击次数:502次
 
  类花生酸包括前列腺素(prostaglandin,PG)、凝血恶烷类(thromboxane,TX)、白三烯(leukotriene,LT)和脂氧素(lipoxins,LX)。它们均由花生四烯酸(Arachidonicacid,AA)衍生而来,含二十个碳且有羧基,故名。
 
  天然的前列腺素共19种,由一个五元环和两条侧链构成。根据五元环的结构可分为A-I等9类,根据双键数可分为1、2、3三类。其中含有2个双键的2系最为常见。
 
  前列腺素的功能主要有两个,一是影响平滑肌的收缩,强烈作用于肠道、血管、支气管、子宫等;二是改变腺苷酸环化酶的活性,一般是促进,但在脂肪组织是抑制,所以有抗脂解作用。
 
  除红细胞外,所有哺乳动物细胞都能合成类花生酸。具体合成途径分为环状途径和线性途径两类。前列腺素和血栓烷合成属于环状途径。
 
  肾上腺素、凝血酶和缓激肽(bradykinin)等可以通过GPCR升高钙浓度,活化PKC,从而激活磷脂酶A2(PLA2)。后者水解细胞膜上的磷脂,放出花生四烯酸。
 
  脂肪酸环加氧酶(cyclooxygenase,COX)在9位和11位引入过氧化物,再环化,生成PGG2,随后将其还原为PGH2。PGH2是多种类花生酸的前体,在不同细胞中可由特异性的前列腺素合成酶催化,形成PGI2、PGD2、PGE2和TXA2等。
 
  凝血恶烷酸(TX)由血小板合成,有一个含氧的六元杂环,环中还有一个氧。它强烈促进血管收缩和血小板凝集,所以也叫做血栓烷或血栓素。这个作用与PGI2相拮抗。PG和TX均含有环状结构,统称类前列腺素。
 
  白三烯(LT)主要由白细胞制造,是线性分子,有三个共轭双键,故名。虽然叫白三烯,但其实可以有多个双键,只是其余双键不构成共轭。具体结构又可分为ABCDE等类。
 
  白三烯可由几种不同的细胞合成,包括白细胞、肥大细胞、肺、脾、脑和心脏。其功能主要与化学趋化性、炎症反应有关,是一种促炎性类花生酸。LTB4是*的炎症介导脂类之一。
 
  白三烯的合成不需要成环,所以叫线性途径。催化线性途径的是花生四烯酸脂加氧酶(LOX),共有三种:5-LOX,12-LOX和15-LOX。产生白三烯的是5-LOX。12-LOX和15-LOX用于合成脂氧素。
 
  脂氧素(LX)也是线性分子,含有三个羟基和四个共轭双键。它与白三烯外形相似,功能相反,是有效的抗炎性类花生酸,并可抵消促炎性类花生酸的作用(主要是LTB4、PGE2和TXA2)。脂氧素通过结合G蛋白偶联受体ALXR/FPRL1蛋白起作用,抑制趋化因子和炎性细胞因子产生,抑制多形核粒细胞(PMN)聚集,促进非炎性吞噬作用,从而促使炎症反应快速进入消退阶段。这种作用被称为炎症过程的“刹车信号”。
 
  脂氧素的合成途径有三条,都是跨细胞的途径。“经典”途径首先由白细胞中的5-LOX催化生成LTA4,然后再由血小板中的12-LOX催化生成脂氧素。第二条主要的合成途径是先在上皮细胞中由15-LOX催化,然后再由白细胞5-LOX催化。
 
  第三条途径与阿司匹林有关。在内皮细胞和上皮细胞中,低剂量阿司匹林诱导的COX-2乙酰化会使其功能发生改变,可以将花生四烯酸转化为15-R-羟基二十碳四烯酸(15-R-HETE)。然后再通过5-脂氧合酶(5-LOX)的作用,在单核细胞和白细胞中代谢为差向脂氧素(epi-LX),也称为阿司匹林触发脂氧素(ATL)。与LX相比,epi-LX更稳定,活性更强。
 
  与花生四烯酸形成脂氧素类似,二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)也可以通过阿司匹林的作用产生活性代谢物。其中消退素(resolvin,Rv)、保护素(protectin,PD)和maresin(MaR)都是重要的抗炎脂类。
 
  这些免疫调节性EPA和DHA衍生物被称为专一性促消退介质(specializedproresolvingmediators,SPM)。它们不会抑制炎症的发作,但会促进炎症反应的消退。它们通过与细胞表面受体结合而发挥作用,其中大多数属于G蛋白偶联受体(GPCR)家族。
 
  含有两个双键的2系列前列腺素和血栓烷(主要是PGE2和TXA2)主要作用是促炎的,而4系列的白三烯(主要是LTB4)也是促炎的。所以减少这些化合物的产生有利于减轻炎症和相关的血管病变。非甾体抗炎药(NSAIDs),如阿司匹林、布洛芬、消炎痛等均通过抑制COX起作用。